*仅供医学专科东说念主士阅读参考

诊疗靶点成千上万，多个神经系统疾病范围又有新进展！

2023年7月1日至7月4日，第9届欧洲精神病学大会（EAN 2023）在匈牙利齐门布达佩斯无边召开，本次会议由欧洲精神病学院（EAN）与匈牙利神经学学会联接举办，公共神经科学范围的有名学者齐集在此，分享与探讨范围内最新前沿进展。本文将聚焦多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根精神病（CIDP）三大疾病范围，从不同疾病的诊疗靶点切入，撷取亮点本色，与君分享！

诊疗靶点成千上万，MS范围行将再添新证

BTK扼制剂在MS范围大放异彩！

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的辛苦组分，平庸抒发于B细胞等免疫细胞、小胶质细胞和巨噬细胞等髓系细胞中，这使其简略在符合性免疫和固有免疫中起蜕变作用[1,2]。BTK扼制剂（BTKi）简略闭塞BCR介导的B细胞活化，以及固有免疫中免疫复合物介导的FcγR活化，以此坎坷功能不同的B细胞、T细胞、小胶质细胞和巨噬细胞之间的双向互相作用[3,4]。与取销B细胞的诊疗不同，BTK扼制剂不错蜕变B细胞而不会携带其耗竭，因此感染风险更低。

Tolebrutinib是一种灵验的遴荐性、具有口服活性和可透过血脑障蔽的BTK扼制剂，外周和核心均能阐述作用，从而具有扼制MS患者中出现的急性和慢性炎症的后劲。在这次EAN会议中，公布了多项盘考数据，为Tolebrutinib诊疗MS提供了强有劲的循证医学把柄。

GEMINI 1和GEMINI 2是两项酌量换取的立地、双盲、双模拟、平行组、事件驱动（6个月确诊残疾恶化）的临床3期历练，在复发型MS（RMS）患者中评价口服Tolebrutinib比拟特立氟胺的疗效和安全性。本次大会上论述了这两项历练中患者的基线特征。

皇冠体育hg86a

落幕表现，共有1873名参与者入组，其中GEMINI 1有974名，GEMINI 2有899名，平均年齿辞别为36.7岁和36.4岁，确诊后平均病程辞别为4.7年和3.8年。66.8%为女性，66%为初治患者，入组前一年内复发的平均次数为1.2次。在两项历练中，基线时平均彭胀残疾状态量表（EDSS）评分为2.4，35%的受试者有钆增强T1病变。这些数据指示GEMINI 1和2历练部队中的RMS患者具有相似的基线特征，且与Tolebrutinib Ⅱb期RMS历练（NCT03889639）一致。这些历练将一同详尽评估Tolebrutinib在RMS患者中的疗效和安全性[5]。

图1 GEMINI 1和2历练中患者基线特征

在Tolebrutinib Ⅱb期历练（NCT03889639）中，该药物简略减少RMS患者中新的T1钆增强和新发/扩大的T2相病灶，呈现剂量-依赖性，且药物耐受性邃密。本次大会上公布了在其始终安全性（LTS）彭胀历练中（NCT03996291）Tolebrutinib诊疗第120周时的疗效与安全性[6]。

该彭胀期盘考分为2个阶段，双盲A阶段患者辞别接收5 mg、15 mg、30 mg、60 mg Tolebrutinib诊疗，通达性B阶段通盘患者的诊疗剂量均调整为60 mg。通过不良事件（AE）评估安全性，疗效结局包括年复发率（ARR）和EDSS评分较基线的变化。

落幕表现，规定2022年7月7日，107例（85.6%）受试者接续接收诊疗。第120周时，未不雅察到新的安全性信号。最常见的诊疗期出现的不良事件（TEAE）是COVID-19（24.8%）、头痛（13.6%）、鼻咽炎（12.8%）、上呼吸说念感染（11.2%）、细菌性膀胱炎（7.2%）、要害痛（7.2%）和背痛（7.2%）和咽炎（6.4%）。未不雅察到针对TEAE或严重AE的Tolebrutinib剂量效应，在转机为Tolebrutinib 60 mg/天时未出现安全性信号。

在接收Tolebrutinib 60 mg/天诊疗≥8周的受试者（n=124）中，ARR为0.20（95%CI：0.14-0.28）（图2），73.4%的受试者保管无复发。在为期120周的历练时分，EDSS平均值握续保握剖析（图3）。该盘考指示Tolebrutinib 60 mg/天这一剂量安全性可保管，何况可保握较低的ARR和剖析的残疾状态。

图2 LTS彭胀历练至120周时患者年复发率

图3 诊疗时分不同剂量下患者EDSS评分变化

此外，在这项彭胀期盘登第，还评估了高度活动性（HAD）MS患者经Tolebrutinib诊疗时的MRI变化，包括T1钆增强和T2上新发/扩大病变。落幕表现，至96周时，60/60 mg组新发钆增强T1病灶保握较低水平。除5/60 mg组外，第48~96周时其他剂量组中患者新发钆增强T1病灶均有所裁汰。15/60 mg、30/60 mg和60/60 mg组新发/扩大的T2病灶保握较低水平。60/60 mg组的T2病灶体积保握不变[7]。

图4 HAD-MS患者在Tolebrutinib诊疗时分MRI变化

（HAD界说为筛查前1年复发1次，并伴有以下情况之一： 筛查前6个月内MRI表现≥1个钆增强病灶； 基线时T2病灶≥9个； 筛查前1年复发≥2次。）

在A阶段，TEAE/严重AE的发生率与Tolebrutinib无剂量干系性，在转机为B阶段的60 mg时无新的安全性事件。在接收Tolebrutinib 60 mg/天诊疗≥8周的受试者中，ARR为0.10（95%CI：0.02-0.66），92.9%的受试者保握无复发。EDSS平均值评分在96周内保握剖析。该落幕指示，在HAD部队中，Tolebrutinib 60 mg仍然阐发出可靠的安全性、耐受性，60/60 mg组的MRI病灶计数较低。

图5 HAD-MS患者在LTS盘考达96周的年复发率

又有新发现！RIPK1或成为MS诊疗灵验靶点

MS的疾病驱动因素包括符合性免疫和固有免疫，前者中T、B细胞参加CNS导致急性发作与病理损害，后者指小胶质细胞和星型胶质细胞、CNS驻留淋巴细胞形成MS阴燃病灶，即与慢性炎症导致的退行性变研究[8-10]。

受体互相作用卵白激酶1（RIPK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在CNS中平庸散播，参与小胶质细胞和星型胶质细胞介导的炎症和细胞死一火阶梯（凋一火和坏死性凋一火）的多种信号通路，RIPK1磷酸化可导致促炎因子生成、炎症性细胞死一火，从而导致神经退行性疾病中的轴突损害、退行及残疾阐发[11]。因此扼制RIPK1简略减少炎症性的细胞死一火，促进神经元和少突胶质细胞的存活，从而减少DAMPs的开释，减年少胶质细胞和星型胶质细胞发生RIPK1介导的炎症反应与促炎因子开释，突破导致神经元死一火的轮回。

图6 RIPK1在MS中的作用机制

有把柄标明，在MS患者，相配是病程呈进展性的患者的脑白质中，RIPK1含量权贵升高[12]；在体外现实中发现，通过蜕变RIPK1活性简略蜕变小胶质细胞和星型胶质细胞中的炎症反应[11]，扼制RIPK1活性简略促进少突胶质细胞祖细胞增殖，以增强髓鞘再生，何况可裁汰现实性本人免疫性脑脊髓炎（EAE）模子小鼠的疾病进展和神经丝水平[11-13]。

SAR443820（DNL788）是一种口服的遴荐性RIPK1扼制剂（RIPK1i），可通过血脑障蔽。为了解释SAR443820对成东说念主RRMS、SPMS或PPMS患者的NfL水祥和MRI参数的影响，盘考者启动了一项立地、双盲、抚慰剂对照，双平行臂2期盘考（EudraCT Number: 2022-000049-34），该盘考酌量在公共48个中心招募168名受试者，完成A阶段后患者参加通达性标签彭胀期盘考的B阶段。

图7 盘考酌量透露图

该盘考的主要荒谬是48周及96周时患者体内神经丝轻链卵白（Nfl）较基线水平的变化，Nfl是反馈轴突损害、神经元死一火的生物记号物，与MS临床症状、MRI活动性、改日残疾进展干系联，同期还可当作评估诊疗着力的记号物。次要荒谬包括影像学阐发、临床症状、安全性与耐受性及药代能源学阐发。

阻断CD40L具备潜在MS诊疗价值？

CD40配体（CD40L）偏激受体CD40是肿瘤坏死因子（TNF）受体家眷中的共刺激分子，CD40L-CD40互相作用简略促进巨噬细胞/小胶质细胞分泌促炎细胞因子，以及T细胞的激活、增殖、表型极化、分化，同期还促进B细胞活化、增殖、抗体类别转机，促进树突细胞进修，以此在体液免疫和细胞免疫的蜕变中阐述核心作用[14]。

通过病理学不雅察发现，坎坷CD40-CD40L互相作用简略扼制B细胞和T细胞的激活，裁汰CNS中浸润的单核细胞开头的巨噬细胞水平，减少EAE中白质和脊髓病变中激活的小胶质细胞数目[15]。除了膜联接的CD40L外，该卵白质还有一种sCD40L的可溶秉性式，在RRMS和SPMS患者血清中显著升高，经疾病修饰诊疗药物（DMT）诊疗后sCD40L显著裁汰[15，16]，指示CD40L也许不错当作MS的诊疗靶点。

图8 阻断CD-40L扼制B细胞、T细胞、巨噬细胞和树突细胞的炎症性活动

SAR441344（Frexalimab）是一种改良的抗CD40L IgG1单克隆抗体，不错阻断符合性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞激活和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，通过修饰后该单抗无淋巴细胞减少作用[17]。

为了评估SAR441344诊疗RMS的疗效与安全性，盘考者开展了一项双盲、立地、抚慰剂对照、2期盘考（NCT04879628）。129例RMS患者按照4:4:1:1立地接收高剂量或低剂量的frexalimab（辞别为52例和51例）或抚慰剂（辞别为12例和14例）诊疗12周（A阶段），患者通过抚慰剂对照的A阶段后参加通达标签B阶段[注：当今该盘考正处于B阶段]。盘考的主要荒谬为12周时新出现的钆增强T1病灶，次要荒谬包括基于MRI的其他疗效酌量以及frexalimab的安全性、耐受性和药代能源学。

图9 盘考酌量透露图

落幕表现，进程12周的诊疗，相较于抚慰剂组（汇总剂量组），高剂量和低剂量frexalimab诊疗组中新出现的钆增强T1病灶辞别减少了89%（95%CI 62%-97%，p=0.0004）和79%（95%CI 44%-92%，p=0.0021），达到盘考主要荒谬。诊疗第24周时，高剂量frexalimab诊疗组中96%的参与者无新发钆增强T1病灶。

图10 经frexalimab诊疗12周时患者新出现的钆增强T1病灶数目

此外，frexalimab具备邃密的耐受性，有97%的患者（n=125）完成了A阶段的诊疗，接续参加通达标签的B阶段。在接收frexalimab诊疗的患者中，最常见的不良事件为COVID-19[低剂量组中有5例（9.8%）；通盘病例均为轻度或中度病程]和头痛[低剂量组和高剂量组辞别有1例（2.0%）和3例（5.8%）]，未论述严重不良事件。当作首个抗CD40L扼制剂的2期立地对照盘考数据，该落幕指示frexalimab在诊疗MS方面具有邃密的远景。

不知足于多发性硬化，RIPK1i有望“烽火”渐冻症诊疗新但愿

不仅在MS范围，RIPK1在ALS的诊疗范围亦然极具远景的诊疗靶点之一。有盘考发现，在已死一火的ALS患者的CNS组织样本中，RIPK1的抒发与激活量增多，而在SOD1G93A这一ALS小鼠模子中，扼制RIPK1/3已被发现不错减速功能阑珊[18]。指示RIPK1介导的神经炎症和细胞死一火的激活是ALS的辛苦病理机制。

当今，用于诊疗ALS的RIPK1扼制剂SAR443820仍是参加临床历练。喜马拉雅历练（HIMALAYA）是一项多中心、立地、双盲、抚慰剂对照2期临床历练，相同在完成双盲A阶段后参加通达标签延迟B阶段，旨在评估SAR443820在成东说念主ALS患者中的灵验性和安全性。在A阶段中，参与者立地分拨接收SAR443820或抚慰剂的口服片剂、每天两次诊疗，握续24周。完成A阶段的患者滚动到B阶段，将接收约1.5年的诊疗。

图11 HIMALAYA 2期历练盘考酌量

该盘考主要荒谬是A阶段竣事时使用ALS功能评级量表改造版（ALSFRS-R）评估功能残疾的变化，并在第52周（约一年）对功能状态和生涯率进行详尽评估。次要所在包括肺功能、肌肉力量、患者论述的健康景色、Nfl的血液水平、生物记号物或神经元损害的变化，以及安全性和药理学行动。

诊疗CIDP照旧只可念念到激素和丙球？看靶向补体通路何如“发光发烧”

CIDP是一种由免疫抗体介导的反应引起的严重嗅觉贯通辛苦周围精神病变，伴有神经内膜的间质和血管周围炎性T细胞和巨噬细胞浸润。潜入盘考CIDP的发病机制后发现，未经诊疗的CIDP患者的血清和脑脊液中补体身分C5a和溶细胞性MAC水平升高。C5裂解启动产生并激活MAC的共同临了通路，在接收免疫蜕变诊疗的CIDP患者中，C5a和MAC水平与疾病严重进度干系[19]。据此估量补体激活在CIDP中阐述辛苦作用，并导致周围神经损害。

SAR445088是一种东说念主源化第二代IgG4单克隆抗体，通过静脉（IV）或皮下（SC）阶梯给药，是当今临床栽培中唯独一种班师靶向补体通路的CIDP新式诊疗药物。该药物简略联接并遴荐性扼制经典补体阶梯中活化的C1s，扼制C1后闭塞C1复合物对其底物（补体因子C4和C2）的酶促作用，从而阻断C3鼎新酶的形成。这导致C3近端的补体阶梯活性受到扼制，但同期允许替代和凝集素通路在功能上保握完好，以便宿主精明[20]。

图12 SAR445088诊疗CIDP的作用机制

一项多中心、通达标签、见识考证2期盘考，旨在评估SAR445088在成东说念主CIDP患者中的灵验性、安全性和耐受性（NCT04658472），酌量在北好意思、欧洲和亚洲的28个地点登记，当今正在招募阶段。该盘考分为A阶段和B阶段，A阶段的主要所在是评估SAR445088在三类CIDP患者亚群，包括使用免疫球卵白（Ig）或糖皮质类固醇诊疗（圭臬诊疗）、难治和初治患者中的疗效。完成A阶段的患者将不错遴荐参加B阶段历练，B阶段的主要所在是评估SAR445088的始终安全性和耐受性。

A阶段的主要荒谬为24周时第一类CIDP患者复发的比例，以及二类和三类患者得回诊疗布置的比例。B阶段的主要荒谬是在诊疗延迟和随访时分（至第98周）论述的不良事件（AEs）的受试者东说念主数。

行家点评

比年来，神经免疫疾病范围发展赶紧，免疫反应不仅带来急性炎症性损害，慢性炎症蓄积后还可导致神经元凋一火和退变。跟着对疾病病理生理机制的潜入了解，以及在临床和动物现实中不雅察到的新发现，盘考东说念主员束缚迸发灵感，也令新的诊疗理念和靶点成千上万，这引颈着咱们走进精确医学期间。

BTK扼制剂是面前MS诊疗中极具后劲的一类药物，Tolebrutinib当作BTK扼制剂之一，其疗效与安全性当今已在始终历练中得到考证，即使在疾病高度活跃的MS患者中，仍可阐述权贵疗效。此外，MS范围还出现了RIPK1、CD40L等诊疗靶点及干系药物。在ALS疾病范围，不再局限于利鲁唑和依达拉奉，东说念主们启动探索其他可能的诊疗靶点，RIPK1即是其中引东说念主关怀的靶点之一。在CIDP范围，传总揽疗药物及模范仍是不成知足患者需求，在盘考东说念主员的不懈探索中，补体成为可能的诊疗靶点之一。通过本次EAN会议不错看到，这些新式诊疗靶点的研究盘考正在丝丝入扣地开展中，盘考落幕可能会改写改日这些疾病范围的诊疗方式，进一步激动神经科学的发展。

行家简介

全超 西宾

复旦大学附属华山病院神经内科主任医师，博士生导师

中华医学会精神病学分会神经免疫学组委员

中国盘考型病院学会神经眼科专委会委员

中国卒中学会脑健康分会委员

上海市医学会神经内科分会后生委员

上海市医学会精神病学分会神经免疫遗传生化学组委员

ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

Member of NMO Treatment Choice Consensus Board

Neuroimmunology Reports编委

主握国度当然科学基金多项

专注于核心神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研责任。参编《实用内科学》、《可治性荒凉病》及《实用精神病学》

更多神经科临床学问那儿看？

快来“医师站网页版”瞧一瞧

精彩资讯等你来

书生大乐透近10期前区数据分析  

三区（一区1-12，二区13-24，三区25-35）出号个数统计：

参考文件：

[1]Liang C, Tian D, Ren X, et al. The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review[J]. Eur J Med Chem, 2018,151:315-326.

[2]Keaney J, Gasser J, Gillet G, et al. Inhibition of Bruton's Tyrosine Kinase Modulates Microglial Phagocytosis: Therapeutic Implications for Alzheimer's Disease[J]. J Neuroimmune Pharmacol, 2019,14(3):448-461.

[3]Marta C B, Bansal R, Pfeiffer S E. Microglial Fc receptors mediate physiological changes resulting from antibody cross-linking of myelin oligodendrocyte glycoprotein[J]. J Neuroimmunol, 2008,196(1-2):35-40.

[4]Li R, Patterson K R, Bar-Or A. Reassessing B cell contributions in multiple sclerosis[J]. Nat Immunol, 2018,19(7):696-707.

[5]Heinz Wiendl, et al. Baseline Characteristics in the Tolebrutinib Phase 3 Relapsing Multiple Sclerosis GEMINI 1 and 2 Trials.2023EAN.Absract.

[6]Jiwon Oh, et al. Safety and Efficacy of Tolebrutinib from the Long-term Extension Study in Relapsing Multiple Sclerosis:2.5-Year Results.2023EAN.Absract.

[7]Robert J. Fox1, et al. MRI, Efficacy, and Safety of Tolebrutinib in Highly Active Disease: 2-Year Data from Phase 2b Long-term Safety Study.2023EAN.Absract.

[8]Machado-Santos J, Saji E, Troscher A R, et al. The compartmentalized inflammatory response in the multiple sclerosis brain is composed of tissue-resident CD8+ T lymphocytes and B cells[J]. Brain, 2018,141(7):2066-2082.

[9]Guerrero B L, Sicotte N L. Microglia in Multiple Sclerosis: Friend or Foe?[J]. Front Immunol, 2020,11:374.

[10]Linnerbauer M, Wheeler M A, Quintana F J. Astrocyte Crosstalk in CNS Inflammation[J]. Neuron, 2020,108(4):608-622.

[11]Zelic M, Pontarelli F, Woodworth L, et al. RIPK1 activation mediates neuroinflammation and disease progression in multiple sclerosis[J]. Cell Rep, 2021,35(6):109112.

[12]Ofengeim D, Ito Y, Najafov A, et al. Activation of necroptosis in multiple sclerosis[J]. Cell Rep, 2015,10(11):1836-1849.

[13]Ma X R, Yang S Y, Zheng S S, et al. Inhibition of RIPK1 by ZJU-37 promotes oligodendrocyte progenitor proliferation and remyelination via NF-kappaB pathway[J]. Cell Death Discov, 2022,8(1):147.

[14]Elgueta R, Benson M J, de Vries V C, et al. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system[J]. Immunol Rev, 2009,229(1):152-172.

[15]Aarts S, Seijkens T, van Dorst K, et al. The CD40-CD40L Dyad in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis[J]. Front Immunol, 2017,8:1791.

[16]Zabaleta M, Marino R, Borges J, et al. Activity profile in multiple sclerosis: an integrative approach. A preliminary report[J]. Mult Scler, 2002,8(4):343-349.

[17]Patrick Vermersch, et al. Frexalimab, a CD40L Inhibitor, in Relapsing Multiple Sclerosis: Results from a Randomized Controlled Phase 2 Trial. 2023CSMC.

[18]Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS[J]. Science, 2016,353(6299):603-608.

[19]Quast I, Keller CW, Hiepe F, et al. Terminal complement activation is increased and associated with disease severity in CIDP. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:730-5.

[20]Thurman JM, Holers VM. The central role of the alternative complement pathway in human disease. J Immunol 2006;176:1305-10.

[MAT-CN-2320175；批准日历：2023年7月]本编号仅当作赛诺菲对本材料所波及的公司干系药物所属诊疗范围科学和临床数据开头信得过性的阐述，不当作赛诺菲对本材料沿途本色准确性、时效性和完好性的阐述和保证。本材料仅供医疗卫生专科东说念主士阅读，所含信息不应代替医疗卫生专科东说念主士提供的医疗提出，也不提出医疗卫生专科东说念主士超出阐述书范围使用所波及的药物。本文中所包含的未获批药物信息，仅供医疗卫生专科东说念主士为了解医学资讯的主义使用,不组成对任何药物或诊疗决策的推选和奉行。

*此文仅用于向医疗卫生专科东说念主士提供科学信息，不代表平台不雅点